文献参考来源：中国医学前沿杂志(电子版)年第13卷第1期
作者：王佳玉孙永琨朱铁楠宋玉琴等
抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。
ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。因此，近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。
截至目前，已有8种ADC药物在全球范围内获批用于临床，其中，我国已有2种ADC药物获得批准使用（详情见下图）。
目前美国、欧盟和中国已获批上市的抗体药物偶联物药物列表
国内已上市的ADC药物1、恩美曲妥珠单抗
恩美曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine，T-DM1)是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER-2)免疫球蛋白G1(immunoglobulinG1，IgG1)单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物(maytansinoid，DM1)组成。
每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联至曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。DM1和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示DM1的细胞毒性比紫杉类药物高24~倍。
T-DM1与HER-2结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。另外，体外研究显示，T-DM1与曲妥珠单抗的作用机制相似，可以抑制HER-2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，抑制HER-2过表达的人乳腺癌细胞中HER-2胞外域的脱落。
共识建议:T-DM1用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病灶患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗比较，T-DM1可使患者显著获益，可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此，共识推荐，接受抗HER-2新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2阳性乳腺癌患者，选择接受14个周期的T-DM1治疗。
2、维布妥昔单抗
维布妥昔单抗(brentuximabvedotin，BV)是一类经临床实践证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体(通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合IgG1)共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。
BV于年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，在中国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHL。推荐剂量为1.8mg/kg，30min以上静脉输注给药，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。
共识建议:对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者，推荐接受BV治疗。sALCL优选BV+CHP方案(环磷酰胺+多柔比星+泼尼松)，其他任何CD30阳性的组织学亚型均可考虑选择BV+CHP方案。ECHELON2研究入选的为≥10%CD30阳性肿瘤细胞的外周T细胞淋巴瘤的患者，但是对于CD30阳性的临界值目前仍存在较大争议。
老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV+AVD方案治疗，推荐化疗期间预防性应用粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colonystimulatingfactor，G-CSF)支持治疗。
对于复发或难治性CHL患者的治疗，首选二线解救方案化疗后进行大剂量化疗+ASCT，肿瘤原发耐药或一线治疗后12个月内复发或复发时伴有结外病灶等不良因素的患者，行ASCT治疗后可进行BV单药维持治疗1年，ASCT失败后亦可选择BV治疗。此外，还可考虑BV+苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。
BV+AVD方案或达卡巴嗪可作为60岁I~II期预后不良或III~IV期CHL患者初治治疗的可选方案；BV单药治疗可作为60岁复发难治性CHL患者的可选方案。
美国FDA已批准上市的其他ADC药物1、polatuzumabvedotin
polatuzumabvedotin(PV)由重组人源化CD79b(在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B细胞受体组分)单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝分裂并诱导细胞凋亡。
美国FDA和欧洲药品管理局已经分别授予PV治疗复发或难治性DLBCL突破性疗法认定和优先药物资格。年，美国FDA批准PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。
2、trastuzumabderuxtecan
trastuzumabderuxtecan(TD)由重组人源化抗HER-2IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物(CPT或称拓扑异构酶I抑制剂)组成。同样剂量的TD在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。
年，美国FDA批准TD用于接受过≥2种抗HER-2疗法、HER-2阳性、无法切除或转移性乳腺癌成人患者的治疗。年，日本厚生劳动省批准TD用于HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者的治疗。
3、sacituzumabgovitecan
sacituzumabgovitecan(SG)是将SN-38(伊立替康的活性代谢产物)通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物，其中hRS7是一种抗滋养层细胞表面抗原2(trophoblastcellsurfaceantigen2，TROP-2)的抗体。
TROP-2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、结肠癌和肺癌等，但在正常组织中表达较低。hRS7与TROP-2结合后可将高浓度的SN-38递送至癌细胞中，发挥抗肿瘤作用。
年4月22日，美国FDA加速批准SG用于治疗既往至少接受过二线治疗的mTNBC。
4、吉妥珠单抗
吉妥珠单抗(gemtuzumabozogamicin，GO)由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键的连接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可与DNA小沟结合使双链断裂并最终导致细胞凋亡。
目前，美国FDA批准GO用于初诊CD33阳性成人AML和复发或难治性的CD33阳性、成人或≥2岁儿童AML。NCCN指南推荐，GO用于高危急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia，APL)的后线治疗，或与全反式维甲酸±三氧化二砷联合用于复发的APL；或与标准化疗方案(阿糖胞苷+柔红霉素)联合用于CD33阳性的AML。
5、奥英妥珠单抗
奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin，IO)由重组人源化IgG4靶向CD22的单克隆抗体、酸依赖性4-(40-乙酰基苯氧基)丁酸接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运至溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。
年，美国FDA和欧洲药品管理局批准IO用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。截至年10月30日，ClinicalTrials.gov仍登记了20多项探索IO其他治疗潜能的临床试验。
6、enfortumabvedotin
enfortumabvedotin(EV)由重组人源化Nectin-4(一种黏附分子，通过招募钙黏蛋白和调节细胞骨架重排，在细胞黏附中发挥重要作用)单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。超过50%的尿路上皮样本中的Nectin-4蛋白表达呈阳性，且膀胱癌样本中的Nectin-4蛋白免疫组化检测水平最高。因此，Nectin-4对于尿路上皮癌是一个理想的ADC药物靶点。
年，美国FDA批准EV用于治疗曾经接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
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本期结束，下期将重点讲解ADC药物都有哪些不良反应，