多药耐药是癌症化疗失败的主要原因之一。P-糖蛋白（P-gp）是一类典型的多药耐药转运蛋白，具有广泛特异性。许多常用的药物包括长春碱类、紫杉烷类、酪氨酸激酶抑制剂以及部分PARP抑制剂等均是P-糖蛋白底物。细胞会通过P-糖蛋白介导的主动转运，将这些药物转运到细胞外，降低药物在细胞内的积累，导致药物疗效的降低并产生药物抵抗，最终发生耐药。在多种实体瘤中均发现了P-糖蛋白的表达，并且经过化疗后，P-糖蛋白的表达会升高，引起药物耐药，并与患者的不良预后相关。同时，P-糖蛋白还与血脑屏障的功能相关。但是，目前关于P-糖蛋白抑制剂的临床研究均未取得突破性进展。
祝亚平教授主任医师医学博士硕士研究生导医院妇产科临床医学中心执行主任（北院）
医院机器人手术中心妇科首席专家
上海市医学会妇科肿瘤学分会副主任委员
中国妇幼保健协会妇科人工智能委员会委员
医院学会妇产科分会委员
《中国医学参考报》妇产科频道编委
《中国现代妇产科进展》审稿专家
多药耐药
细胞单药耐药的原因有很多，包括靶蛋白的改变、降低膜的通透性和药物代谢等。多药耐药的机制则是通过转运蛋白主动将药物从细胞内转运到细胞外。通常情况下，每一种转运蛋白对其底物（如氨基酸、糖、多肽等）具有高度特异性。但是，多药耐药转运蛋白对底物具有广泛的特异性，并且这种特异性与化学分子无关[1]。
肿瘤细胞的多药耐药普遍认为是由于ATP结合盒（ABC）转运蛋白的表达引起的，这类转运蛋白是ATP依赖性的外排泵[2,3]。该蛋白家族有48个成员，参与人体多种生理功能，包括输送脂肪、固醇、肽、毒素和离子。其中，P-糖蛋白（简称P-gp，也称为多药抗性蛋白1，MDR1或ABCB1），MDR相关蛋白1（MRP1或ABCC1）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP或ABCG2）已经证实与多药耐药相关[4-6]。这三种转运蛋白具有广泛的药物特异性，可以转运一系列结构不同的化合物，从而降低药物在细胞内的积累，导致药物疗效的降低。
P-糖蛋白的临床意义
年，研究人员在中国仓鼠的耐药卵巢细胞中发现P-糖蛋白[7]，这是第一个被鉴定并且最有特点的多药耐药转运蛋白[4]。人的P-糖蛋白对中性或阳离子细胞毒性药物具有特异性[8]。许多常用的化疗药物均为P-糖蛋白的底物，细胞会通过P-糖蛋白介导的主动转运，将这些药物转运到细胞外。例如靶向微管的长春碱类（如长春碱和长春新碱）、紫杉烷类（如紫杉醇和多西他赛）、蒽环类（如多柔比星和柔红霉素）、拓扑异构酶抑制剂（如拓扑替康和依托泊苷）、酪氨酸激酶抑制剂（如达沙替尼和吉非替尼）以及部分PARP抑制剂（如奥拉帕利和尼拉帕利）等[9-12]。
在超过50%的NCI-60细胞株（包括所有黑色素瘤和中枢神经系统肿瘤）中，均检测到P-糖蛋白的表达，其中，肾癌和结肠癌的表达水平较高[13,14]。一项包含31项乳腺癌研究的荟萃分析报告显示，表达ABCB1基因的乳腺癌的比例约为41.2％[15]。多项研究发现，经过化疗后，P-糖蛋白的表达升高。乳腺癌的患者经过化疗后，P-糖蛋白表达从15％增加到43％[16]。一项急性骨髓性白血病（AML）研究中，P-糖蛋白表达的患者从诊断时的24%增加至67%[17]。这种趋势在多发性骨髓瘤中也有相似的情况发生，据报道，有未经治疗的患者P-糖蛋白表达的发生率低，而接受化疗的患者P-糖蛋白的表达率较高[18]。
P-糖蛋白的表达在血液恶性肿瘤和实体瘤细胞的耐药性中起着重要作用。对比晚期接受一线化疗的患者标本显示，ABCB1基因的表达与一线化疗的疗效成反比，ABCB1基因的高表达预示着晚期患者的预后不佳[19]。一项骨肉瘤的研究中发现，不表达P-糖蛋白的肿瘤患者复发率更低，生存期更长[20]。一项基于TCGA数据库的研究显示，在例浆液性卵巢癌患者中，P-糖蛋白过表达与未达到最佳减瘤术患者的不良预后相关[21]。
P-糖蛋白对血脑屏障的穿透性至关重要。最初，在小鼠模型中发现，敲除ABCB1A和ABCB1B均能导致伊维菌素中枢神经系统毒性[22]。在一项ALK激酶抑制剂ceritinib的研究结果显示，敲除ABCB1A/B后，ceritinib在脑浆的浓度增加了约37倍[23]。因此，P-糖蛋白底物通过血脑屏障可能会受到P-糖蛋白的限制，影响脑转移肿瘤的治疗。
P-糖蛋白抑制剂
为了抑制P-糖蛋白介导的多药耐药，研究人员测试了许多小分子药物，希望能够抑制P-糖蛋白的活性[24]。第一代P-糖蛋白抑制剂，包括维拉帕米、奎尼丁等，疗效不佳并且药物本身毒性较大。第二代P-糖蛋白抑制剂的研究并未在临床试验中证实具有能够抑制P-糖蛋白的作用，并且由于药代动力学的原因，需要减少化疗剂量，导致患者的化疗剂量不足。第三代P-糖蛋白抑制剂的抑制效果更显著，但是与化疗联用后会增加化疗的毒性。尽管在临床前的研究中取得了一些成果，但是在临床试验中均未证实P-糖蛋白抑制剂的临床获益。
临床中已经证实P-糖蛋白的表达与药物耐药及不良预后相关。随着检测技术的进步和发展，对P-糖蛋白机制及功能的深入研究，在新药的研发设计上可以避开P-糖蛋白的广泛特异性，避免多药耐药的产生，提高药物的疗效及抗药性。例如，近期上市的帕米帕利已被证实不是P-糖蛋白的底物[25]，可能具有潜在的抗耐药性，而其他PARP抑制剂如奥拉帕利[11]和尼拉帕利[12]均是P-糖蛋白的底物。
参考文献
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