原文信息：A.Upadhyay,R.W.Beuerman,Biologicalmechanisamsofatropinecontrolofmyopia,EyeContactLens,,46(3),-
本文是一篇年发表的综述论文，概述阿托品控制近视的生物学机理研究现状。文章第一部分介绍了全世界近视发展概况和近视并发症的风险，其中近视并发症有网脱、黄斑变性、视小窝劈裂、早发性青光眼、白内障甚至失明。发生这些并发症的风险与近视度数正相关，例如-4.74D近视的网脱发生率是0.%，而-5.0D以上的网脱发生率为0.07%，6.0D以上的网脱发生率为3.2%；黄斑部脉络膜新生血管发病风险在-1.0-2.0D近视时增加1倍，在-3.0-4.0D近视时增加3倍，在-5.0-6.0D近视时增加8倍。
近视的表现是玻璃体腔深度增加导致的眼轴过度增长，近视的成因既有环境因素也有基因因素。近视通常在学龄儿童期发生，大多数人在青春期后近视发展逐渐稳定。最近四十年的流行病学和动物研究发现复杂条件下环境因素在近视进展中扮演了重要的角色，例如户外时间、近距离工作，教育程度、城市化等等。虽然针对近视的研究很多，但是近视的分子学和细胞学机理还没有被充分理解，这妨碍了研究出有效的药物控制。造成的后果是无法建立起预防近视、完全阻止近视进展或者逆转近视的方法。现在的策略是增加户外时间、减少近距离工作、通过药物或光学手段干预等控制近视率、延缓近视发生或进展。
文章第二部分介绍了阿托品减缓近视进展的研究成果。与其他手段相比药物控制是最有效的方法。抗胆碱药是一类阻断乙酰胆碱与副交感神经系统和平滑肌的毒覃碱型受体（MRs）发生作用的药物。乙酰胆碱在视网膜发育和眼球生长中有重要作用。有几种药物能在不同程度上延缓近视进展，但是只有硫酸阿托品和哌仑西平在严格的临床实验中表现出有效性。每天使用一次1%或更低浓度的阿托品可以减缓80%的度数增长和95%的眼轴增长。每天两次2%哌仑西平也可以延缓50%的近视增长。然而，可能因为监管和经济限制，哌仑西平的进一步临床实验被中止了。因此阿托品是现有抗胆碱药物中确认有效的。新加坡ATOM2实验发现0.5%、0.1%和0.01%阿托品可以分别减缓75%、70%和60%的度数进展，0.5%和0.1%阿托品分别减慢29%和26%的眼轴增长，但是0.01%阿托品没有减慢眼轴增长。最近的LAMP实验发现在一年时间内0.05%、0.%和0.01%阿托品分别减缓67%、43%和27%的近视进展，减慢51%、29%和12%的眼轴增长。需要注意0.01%阿托品只能减慢度数进展而控制眼轴增长的作用与安慰剂没有明显区别。所以0.01%阿托品控制近视的有效性是不确定的。
使用阿托品通常都伴随着诸如瞳孔放大、畏光、眩光、局部过敏反应，调节损失和视近困难等副作用，这些副作用与剂量相关，使用高浓度阿托品时很常见。台湾学者进行1%阿托品和1%赛飞杰控制近视对比实验中，接受1%阿托品的儿童%发生畏光。另一项研究中使用0.5%和0.25%阿托品的参试儿童畏光率降低至22%和7%，新加坡ATOM2实验中只有7%使用0.01%阿托品的儿童畏光并需要变色眼镜。除了暂时的副作用以外，还存在停止治疗后近视进展反而比未治疗的时进展更快的反弹现象。阿托品浓度越高就能观察到越多的反弹现象，0.5%、0.1%和0.01%阿托品的参试儿童中分别有68%、59%和24%的儿童在停药一年后近视进展超过0.5D。高浓度阿托品可能诱导复杂的长期的生物化学变化来控制眼球生长。逐渐降低阿托品浓度可能减少反弹，但是还没有详细研究过。长期使用阿托品可能与眼压升高和青光眼有关。临床研究报道阿托品治疗并不导致儿童眼压升高，且阿托品导致的青光眼风险仅有0.%。因此目前0.01%阿托品显示最佳的治疗指数（风险收益比）。虽然0.05%阿托品比0.01%阿托品控制效果更好且无明显副作用，但是还需要更多的研究其长期有效性，特别是反弹作用。
文章第三部分介绍相关受体。药理学上看阿托品是一种可逆竞争性拮抗剂，对所有五种乙酰胆碱M受体都具有亲和力，因此可以假设其控制近视作用主要是通过M受体。M受体属于G蛋白耦合受体（GPCRs）大家族，在眼球内以神经和非神经的形式存在。毒覃碱型受体在哺乳动物眼球组织中广泛存在，在角膜、虹膜、晶状体、睫状肌、晶状体上皮、视网膜无长突细胞、视网膜色素上皮细胞（RPE）、脉络膜、巩膜纤维原细胞里都有。然而还有几项研究报道阿托品能与眼球不同组织里的非MRs受体，如α2A-肾上腺素受体（αAR）、γ氨基丁酸受体（GABA-R）、络氨酸激酶（RTKs）发生直接或间接作用。α2A-肾上腺素受体（αAR）、γ氨基丁酸受体（GABA-R）都属于G蛋白耦合受体。表皮生长因子受体（EGFR）是络氨酸激酶（RTKs）受体家族中ErbB的一种，调节表皮细胞增生。在一项研究中发现阿托品降低了老鼠表皮生长因子受体（EGFR）的活性。因此，阿托品控制近视就像一把“散弹枪”（意思是阿托品作用的受体众多，分不清楚究竟哪一种才是针对近视的）。最近一项关于1%阿托品在兔子眼球中代谢动力学的研究证明了这一推测，研究结果显示注射后三天在大多数眼球组织中可检测到的阿托品浓度是其亲和力的两倍，表明阿托品有很好的生物利用性。虽然阿托品在前房组织的渗透性更好，注射5小时后浓度梯度为结膜浓度最高，晶状体浓度最低，但是24小时后观察发现阿托品与后部组织的结合性更好，表现出相反的浓度梯度，即阿托品在巩膜中的浓度高于在视网膜中的浓度。
最初使用阿托品控制近视是因为人们曾经认为调节过度紧张是导致近视的原因，而阿托品可以暂时麻痹平滑睫状肌。然而后来的动物实验指出了近视原因中存在非调节机理，即使将虹膜括约肌和睫状肌的副交感神经破坏，视网膜周边远视离焦仍然能使眼球发展成近视。另外一项研究发现阿托品还能减轻小鸡的形觉剥夺近视，小鸡眼球内横纹肌没有MR受体，只有乙酰胆碱烟碱受体。因此研究焦点转向近视的非调节机理。为了理解近视的原因，诸如视网膜对环境反应的信号通路功能障碍、视网膜色素上皮在视网膜通过脉络膜到巩膜的眼球生长信号中的作用、脉络膜变薄，巩膜细胞外基质改变结构使巩膜更薄等几种生物机理都被充分研究。研究发现阿托品对上述机理都有作用，且主要作用于视网膜和巩膜，对脉络膜和视网膜色素上皮也有影响。
文章第四部分介绍视网膜的作用。视网膜是分布于眼球内表面对光敏感的一层。实验发现向小鸡眼球玻璃体注射阿托品后，视网膜内多巴胺的释放和多巴胺代谢物二羟基苯乙酸浓度都增加。多巴胺是一种促进神经元之间信号传递的神经递质，在眼球生长和近视进展中具有关键作用。动物实验发现无论是形觉剥夺近视还是负镜诱导近视都可以被多巴胺激发剂如脱水吗啡等抑制进展。动物实验发现阿托品可以降低负镜诱导近视的老鼠眼球中γ氨基丁酸递质-1（GAT-1）的蛋白质水平，而原先较低水平的GAT-3则被提升，表明阿托品的抗近视作用中涉及到γ氨基丁酸的信号传递。视网膜神经中的γ氨基丁酸信号传递在动物眼球发育和屈光发展过程中扮演了关键性角色。
这张图表示近视发展的动物模型中信息传递串级。视觉信号首先激发产生视网膜上的特定分子事件。控制增长的信号通过视网膜色素上皮层和脉络膜到巩膜，促进基因表达、细胞增生和巩膜重塑并导致眼轴增长和近视。我们并不知道人类的近视中基因和环境分别作用于何处，而且我们也不知道组织间通讯的特性，这种特性可能非常复杂，而且在近视的不同阶段可能发生变化。阿托品作用于视网膜和巩膜的受体从而阻止近视发展。
文章第五部分介绍巩膜的作用。巩膜是一种特殊的纤维结缔组织，形成眼球的外保护层。眼轴过度增长可以归因于巩膜组织重塑并且导致巩膜变薄。在巩膜重塑的过程中发生了一定的分子和生化事件，引起组织结构和生物机械变化，导致外细胞基质脆弱化和巩膜组织显著变薄。动物实验证明阿托品作用于巩膜，阿托品通过减少巩膜粘多糖（GAG）合成降低细胞外基质生成，使小鸡和老鼠的巩膜纤维层增厚。
文章第六部分介绍视网膜色素上皮层和脉络膜的作用。视网膜色素上皮层是由色素细胞形成的单层结构，位于视网膜神经和富含血管的脉络膜之间，对于维持视网膜内平衡有非常重要的作用。视网膜色素上皮层可以从视网膜向脉络膜和巩膜转发调节生长信号，调节巩膜生长、改变巩膜粘多糖含量。调节生长的离焦信号虽然发生于视网膜，但是很有可能包含于视网膜色素上皮和脉络膜。脉络膜是为视网膜外层提供氧气和营养物质的血管层。脉络膜通过改变厚度调节视网膜到眼球的焦平面，以响应光学离焦（脉络膜调节），因此在正视化过程中扮演了活跃的角色。阿托品可以导致脉络膜迅速暂时变厚从而抑制近视发展。同样的，阿托品也可以消除远视离焦信号导致的脉络膜变薄。无论视网膜色素上皮层还是脉络膜都分泌包括变型生长因子（TGF-β）和基质纤维细胞生长因子（bFGF）等多种生长因子。体外实验中阿托品能够调节这些生长因子的表达和活性水平。阿托品通过堵塞视网膜色素上皮层的MRs受体抑制TGF-β2的表达和分泌。阿托品也能降低TGF-β1的活性水平和增加bFGF2的活性水平。变型生长因子TGF-β1刺激胶原蛋白合成，与近视发展时巩膜重塑有关。
文章第七部分是展望未来。0.01%阿托品似乎是一种有效的低成本的延缓近视进展的药物，然而这主要基于抑制屈光度的变化而不是眼轴的变化。阿托品的详细机理和作用位点仍然难以捉摸。此外，近视发展中的毒覃碱机理也没有被研究过。虽然0.01%阿托品的副作用在短期内是最低的，有24%的参试儿童近视反弹，7%的参试儿童有中等程度副作用，9.3%的参试儿童响应很差，两年内仍然有超过1.5D的近视进展。而0.1%和0.5%阿托品组里响应不好的参试儿童分别为6.4%和4.3%。相似地，0.5%阿托品组里有11%的儿童一年近视进展超过0.75D。在0.1%、0.25%和0.5%阿托品组里分别有33%、17%和4%的儿童每年近视进展超过1.0D，对照组有44%的儿童每年近视进展超过1.0D。另一项研究中发现0.05%阿托品组中有45%的参试儿童6个月近视进展超过0.5D。然而当使用0.1%阿托品时，仅有20%的参试儿童一年近视进展超过0.5D，而%对照组儿童一年近视进展超过0.5D。即使用1%阿托品，仍然有12%的儿童一年近视进展超过0.5D，这些儿童通常都年龄更小、近视度数更高且他们的父母也是近视。应该如何治疗这些响应较差的患者仍然令人费解。
仍然需要