近日，医院核医学科杨志主任研究团队和胸部肿瘤内一科赵军主任合作，在业内顶级美国核医学(JNuclMed,中科院分区1区)杂志，发表以Ga-68标记的PD-L1靶向低分子量多肽（LMW）探针在肺癌PET/CT临床转化研究的最新成果。
该研究的通讯作者为李囡主任医师、杨志主任、朱华博士和赵军主任。
研究背景
免疫治疗尤其是程序性死亡受体1/配体1（programmeddeath1,PD-1/programmeddeathligand1,PD-L1）单抗给肺癌治疗领域带来划时代的变革。目前预测PD-1/PD-L1单抗疗效较为成熟的生物标志物主要是PD-L1表达。美国药监局认可的PD-L1表达程度评估方式为基于穿刺活检得到的PD-L1免疫组化表达程度，然而PD-L1表达作为免疫治疗疗效预测生物标志物并不完美，主要表现在以下几个方面：PD-L1在组织内表达具有肿瘤内异质性、抗肿瘤治疗可能会改变肿瘤组织内PD-L1表达、部分患者无法获取组织标本、检测受到组织标本的固定及保存方法等多种因素影响、不同PD-L1检测抗体和平台、对PD-L1表达判读标准的不一致。因此寻找一种能够无创、动态检测全身PD-L1表达水平的检测方式极为迫切，以便于评估免疫治疗的疗效。正电子发射计算机断层扫描（PositronEmissionTomography，PET）是一种比较先进的、非侵入式核医学显像技术。PET检查可以对特定靶点全身的表达进行定量、实时、动态的观察。在免疫治疗中，利用放射性标记探针靶向PD-1/PD-L1的分子成像技术，可以通过无创的方式监测患者体内的PD-1/PD-L1靶点表达情况，同时又避免了穿刺活检等有创性操作及肿瘤组织PD-L1表达的异质性所导致的免疫组化表达程度检测不准确，从而识别和筛选可以从免疫治疗中获益的患者，提高治疗有效率，为患者选择免疫治疗提供一种新的策略。目前已经有一些临床实验进行了检测PD-L1表达的分子显像研究，包括放射性标记的抗体、抗体片段以及亲和体显像，这些早期的临床试验也显示了他们的应用前景。一些64Cu,68Ga,和18F标记的高亲和力、小分子放射性示踪剂已经在临床前的动物实验中展示了其探测包括肺癌在内的不同瘤种中PD-L1表达程度的能力。其中一种探针是68Ga标记的小分子量多肽WL12（LMW）。68Ga-WL12PET显像在临床前期实验中证实可用来评估PD-L1的表达情况，并且其适宜的药代动力学及PD-L1表达肿瘤的高对比度图像，提示了对其进一步评估和进行临床转化的潜力。本研究首次实现68Ga-LMW在进展期NSCLC中进行临床转化的研究，评估其安全性、辐射剂量及图像特征，并且将PET图像和免疫组化结果及治疗相对比。本论文第一作者为核医学科周欣同学、并列第一作者蒋金泉同学及胸部肿瘤内一科杨雪医师。（首次）临床转化研究
转入人PD-L1高表达的仓鼠卵巢细胞(CHOhPD-L1)荷瘤鼠的临床前期Micro-PET显像，可见68Ga-LMW聚于PD-L1高表达的肿瘤部位（min,T/BP:4.5±0.2;T/M:19.1±1.2），且肿瘤摄取可被共注射非标记前体所阻断，表明探针在肿瘤的特异性摄取。
本研究共纳入9例进展期NSCLC患者，在实验过程中没有药物相关的副反应发生，患者的生命体征监测没有异常。68Ga-LMW在人体内主要可见分布于小肠及肝脏，肾脏、肿瘤及脾脏也表现轻到中度的放射性摄取，肺和骨放射性分布较低。平均有效剂量低于常规PET/CT检查。68Ga-LMWPET探针在PD-L1高表达的肿瘤中68Ga-LMW的摄取明显高于PD-L1低表达的肿瘤（图.1）。
图.Ga-LMW在不同PD-L1表达水平肿瘤中的PET分析进一步数据分析表明，68Ga-LMW的摄取情况与肿瘤PD-L1免疫组化的表达程度表现较好的相关性，而目前常用18F-FDG在本例次NSCLC患者中未见明显相关性(图.2)。研究同时显示治疗前68Ga-LMW摄取阳性的肿瘤较摄取阴性肿瘤治疗疗效更好。
图.2A).LMW和B).FDG感兴趣区的SUVpeak半定量分析和病灶PD-L1表达相关性分析
专利介绍
本项目提出核素标记实体肿瘤PD-L1特异性多肽类药物制备，已经申请进入国家发明专利，目前项目实审中（专利持有机构：医院）。临床应用与展望
PDL1靶向新型PET探针首次用于进展期肺癌的临床转化研究展示了在可行的时间窗内用PET显像的方式对患者进行PD-L1表达水平检测的可行性和研究潜力。该探针安全、可靠，且其在肿瘤的摄取与免疫组化检测的PD-L1表达水平有很好的相关性，提示这个方法定量评估PD-L1表达水平的潜力。
这一发表在JNM杂志的新的研究成果为临床辅助进展期肺癌免疫治疗患者的筛选及治疗监测提供了新的思路，为建立肿瘤免疫治疗可视化方法及诊疗一体化提供技术蓝海。
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